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战役从7月底发起，西路的刘文秀初期进展非常顺利，8月，分别从巴州（今四川巴中市）、广元攻入汉中，清虏平西王吴三桂、川陕总督李国翰未做抵抗，退往西安，然后凭借险关要隘，死死地将明军阻在秦岭一线。
中路白文选在湖广战场，先胜后败，在顺利攻克武昌后，8月18日，在随州遭到清虏五千余骑兵的猛袭，损兵万余，狼狈逃回武昌；随后，清虏挥兵西向，以迅疾之势扑向荆州，8月24日，明军猝不及防，再遭失利，不得不退回长江南岸。
江西李定国部明军于8月10日渡过长江，一战即破安庆，随后连破桐城、庐江、舒城，并于8月22日，聚兵三万余围攻庐州（今安徽合肥市），清虏据城死守，与明军展开惨烈的城池攻防战。
东路孙可望部，于8月6日，在齐国海军舰船的掩护下，分别从南京和镇江渡过长江，攻入浦口、扬州，随即迅速向北攻击前进。
兴安侯冯双礼领兵四万在攻破浦口后，8月15日，占滁州；8月25日，陷凤阳；9月4日，破宿州；9月16日，进逼徐州。
镇虏侯张虎领兵三万余，夺占扬州后，迅速扫荡周边府县，先后攻克江都、仪真（今仪征市）、泰兴，随后于8月17日，北上往攻高邮，两日即克；沿着运河，水陆并进，8月24日，占宝应；9月2日，夺淮安；9月9日，克宿迁；9月18日，破睢宁，从东面进抵徐州附近，即将与冯双礼合兵，共同围攻徐州。
相较与孙可望部明军主力推进迅速，作为偏师的郑芝龙和张煌言却是进展缓慢。在8月中旬，二人分别渡过长江，攻入泰州和南通后，便分兵袭取江北各地，至9月初，待孙可望明军已经推进到徐州附近时，二人才各自领兵缓缓向北攻来。9月中旬，郑军攻克灌南县，张煌言部攻占响水县，然后驻兵不进，等待徐州战场的消息。
齐军动员集结陆战队三个营一千四百余，汉兴岛乡兵、长山岛乡兵四百余，忠义军（招募的日本流浪武士组建）六百余、自救军（大明难民组建）三个营头两千四百余，共计兵力五千，于7月27日，在海州（今江苏连云港市）登陆，然后快速往西攻击前进。
沿途府县城镇驻守的清军在见到以黑色军服为主的齐军后，无不望风而逃，使得齐军突进速度非常快，至8月15日，齐军先后攻克东海、新沂、郯城。待九月初，闻知孙可望主力已经推进至徐州，遂大着胆子继续往西攻去，9月15日，在火炮仅仅轰了两轮后，邳州城的清军便大开四门，举城投降。
清军仿佛对齐国军队都怀有一种深深的畏惧感，别说与之进行野外浪战，就是据城而守，也是仅仅象征性地守个半天，随后要么献城投降，要么弃城逃跑。
这次配合明军北伐，齐军完全凭借一己之力攻入内陆一百四十多公里，占领了一州三县，而自身损失极其轻微。鉴于徐州已经聚集了明清双方近二十多万的军队（李定国攻克庐州后，亦领兵四万进抵徐州），准备进行一场宏大的战略决战，齐军以五千余兵马，自然不会上赶着过去，贸然掺和进去，遂停驻于邳州，密切观望这场战役的结果。
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